Science：癌症免疫疗法一新靶点——VISTA

2022-02-07 04:47 来源：银川男科医院

虽然机体需要强大的致病来对外用感染，但生物体也必须控制这种加成的风力，以免对健康其组织造成毒害。在过往10年里，美国化学家Randolph Noelle客座教授一个团队已经推断出有了许多被生物体用来“紧张”致病的底物。不过，尽管这些被被称作“仗性高级别调控突变”的底物通常是有益的，能够通过调控T细胞膜对自身外用原的致病来管制性疟疾的蓬勃发展，但它们也不会像“刹车”一都为管制生物体对癌细胞膜的袭击。VISTA就是这类仗性高级别调控突变里的一种, 在乳腺癌免疫减缓里起着关键。

VISTA全被称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断出有的其它在还原的T抗原膜上隐含的仗性高级别调控突变不同，VISTA是一种在naïve T抗原膜上隐含的血清芝肽。当初有数证据说明，敲除VISTA蛋白质不会大大上调T细胞膜介导的外用体质。

相关联：Science

在1翌年17日最新刊发于Science时尚杂志上的一项学术研究里，Noelle客座教授一个团队促使调查了VISTA在维持naïve T细胞膜无论如何和耐受方面的机制[1]。

VISTA遗漏导致在转录和密切相关蛋白质突变水振naïve T细胞膜无论如何变异减小（相关联：Science）

学术研究推断出有，VISTA的蛋白质遗漏不会导致naïve T细胞膜亚群的重新栖息于：无论如何（不活动）亚群显著减少，记忆都为激活T细胞膜亚群减少。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T细胞膜在密切相关蛋白质突变和转录水振观感为不会对T细胞膜肽和细胞膜突变刺激归因于更强的响应。VISTA蛋白质遗漏或用病原体阻碍VISTA不会导致外用原特异性T细胞膜显著逐次以及耐受性减小。不过，在炎症必须下，VISTA在外用原特异性T细胞膜上的隐含减小，其管制 naïve T细胞膜响应的并能不会消失。学术研究者们普遍认为，这些推断出有说明，VISTA是naïve T细胞膜一个独特的仗性高级别肽。

Noelle客座教授暗示，VISTA可能是调控乳腺癌和性疟疾性疟疾里致病一个MVP的内源性。就像其它仗性高级别调控突变一都为，在乳腺癌里阻碍VISTA可能不会弱化病原体归因于外用特异性致病的并能。

事实上，在此之以前，有数类似物VISTA的用药进入外科学术研究过渡期，如CA-170。

CA-170是一款机制性类似物PD-L1和VISTA的施打组分双重拮外用剂。根据其开发设计商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1兼具相似的本体，两者都是T细胞膜机制的有效减缓突变。当初有数动物学术研究说明，PD-1/PD-L1相互依赖性以及VISTA的联合阻碍可改善某些静态里的外用加成[2]。外科以前数据库推测，CA-170在多种静态里观感出有了十分相似PD-1或VISTA病原体的外用依赖性，且毒理学学术研究证明其是安全性的。

2翌年6日，Curis日前，其合作方Aurigene将筹集资金并开展一项IIb/III期随机学术研究，在近240例非上皮细胞非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)患者里风险评估CA-170联合放化疗的。当年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170疗法多种类型（除此以外nsNSCLC）患者的IIa期“木头学术研究”的外科数据库。学术研究结果推测，与各种PD -1/PD-L1病原体相比，CA-170在nsNSCLC患者里推测出有了良好的安全性性和有效性。数据库拥护CA-170有可能成为nsNSCLC的疗法选择。

除了组分CA-170，Curis还在当年1翌年从ImmuNextCorporation获得了开发设计和商业化用于乳腺癌疗法的VISTA病原体的大里华区全球性权利，除此以外ImmuNext的领先化合物CI-8993（当初为JNJ-61610588）——一款处于外科过渡期的VISTA类用药。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen联合推出有。2016年，Janssen重启了CI-8993的外科学术研究，在Ia期试验里风险评估其疗法晚期实体突起的安全性性、药代动力学和药效学。学术研究动员了12例患者，其里1例患者出有现了与细胞膜突变释放综合征相关的剂量管制副依赖性。最后，Janssen选择结束学术研究，ImmuNext重新获得了对CI-8993的手中。根据最新的条款，Curis计划案在2020年重新重启CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最初于2011年3翌年由Noelle客座教授一个团队推断出有。刊发于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的研究全面性推断出，VISTA是仗调控T细胞膜加成的一种新型免疫调控底物，可能在性疟疾的蓬勃发展以及乳腺癌免疫监视里发挥着依赖性[3]。年初7翌年，芝加哥大学馆内振客座教授一个团队在The Journal of Immunology时尚杂志上刊发的一项学术研究称，他们推断出有了PD-1H（最后被推测也就是VISTA），且推测，PD-1H在豚鼠多种其组织（除此以外脊柱、心脏、大脑、肺、肌肉、肿瘤、卵巢等）里以及造血细胞膜表面广泛隐含[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）相关的学术研究刊发。两三年以前，思坦维在开发设计PD-1病原体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控底物，并重启相关病原体的开发设计。然而，由于当初一直未鉴定出有VISTA（PD-1H）的共价键或肽，针对该内源性的用药开发设计工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，化学家们引述了一些相关进展。例如，2018年9翌年，来自R&D SystemsCorporation的学术研究人员率先引述了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且推测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路里减缓生命T细胞膜机制[5]。而2019年10翌年，来自BMS的一个团队在一篇Nature研究全面性里推断出，VISTA（PD-1H）在强酸pH必须下（如微环境里一都为）机制性地参与和减缓T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)位点介导其与粘附和共减缓肽（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择芝磷脂共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)建构。学术研究还推测，在强酸环境下机制性阻碍VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互依赖性的病原体足以在体内逆转VISTA介导的免疫减缓[6]。

除了这些推断出有，馆内振客座教授及其合作者当年1翌年在PNAS时尚杂志上刊发了一项重要全面性，推断出了生命VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（精度1.9 Å），并课题学术研究了VISTA(PD-1H)特征本体对其机制的贡献，这些推断出有对以后的用药开发设计兼具重要指导意义[7]。

VISTA（PD-1H）晶体本体推测了与众不同的多个组氨酸簇和一个长的、迂曲的CC′环（相关联：PNAS）

相比较来说，尽管不像PD-1一都为热点，但VISTA（PD-1H）应该不会更为受关注，且是一个有意思的内源性。以前期学术研究推测，类似物VISTA（PD-1H）的病原体建构位点不同可能不会带来完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）减缓致病，另一种是减缓VISTA（PD-1H）激活致病。对VISTA（PD-1H）共价键或肽的认识更为清晰将有利于后续的用药开发设计。究竟该内源性再次能不能成药，要取决能否筛选出有“合适的病原体”。尽管在此之以前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）病原体既有疗法性疟疾性疟疾的潜力（补充：馆内振客座教授一个团队2019年12翌年刊发在Science Translational Medicine上的一篇学术研究推断出有，给红斑狼疮静态豚鼠切除PD-1H不快性病原体后，豚鼠不仅复发短时间，皮肤疟疾也得以紧张[8]），也有外用的愿意，因此，是一个值得在此期间推断出和跟进的内源性。